Amaurosis leber

Amaurosis leber – paveldima liga, pasireiškianti tinklainės šviesai jautrių ląstelių įgimta žala ir kai kuriais atvejais kiti dažni sutrikimai (inkstų nepakankamumas, CNS). Su šia patologija pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais arba iškart po gimdymo atsiranda nistagmas, silpnėja ar trūksta mokinio reakcijos į šviesą. Ateityje vaikas gali patrinti akis (Franceschetčio simptomas), atsiranda toliaregiškumas ir fotofobija, galimas visiškas regėjimo praradimas. Diagnozė grindžiama oftalmologo atliktu paciento tyrimu, electroretinography, paveldimos istorijos ir genetinių testų tyrimai. Specialus gydymas Leber amaurosis iki šiol nėra išvystytas.

• Lebero amourozės priežastys
• Leber amaurosis klasifikacija
• Amberozės simptomai Leber
• Leuber aureo diagnozė
• Leberio amaurozės gydymas ir prognozė

Amaurosis leber

Lebero įgimta amaurozė yra nevienalytė ligų grupė, sukeltas 18 genų mutacijų, koduojantys įvairius tinklainės baltymus, įskaitant opsin. Amaurosis pirmą kartą buvo aprašytas 19 amžiuje (1867 m) T. Leberas, nurodė pagrindines šios ligos apraiškas – švytuoklinis nistagmas, aklumas, amžiaus dėmių ir intarpų atsiradimas ant dugno. Vidutinis ligos paplitimas yra 3:100 000 gyventojų. Pagrindinis mechanizmas palikimo ligos – autosominis recesyvinis, bet yra ir formų, autosominis dominuojantis. «Amberus Leberas» taip pat įspūdingas kaip ir vyrai, ir moterys. Liga yra apie 5% iš visos paveldimos retinopatijos. Šiuolaikinė genetika kuria šios patologijos gydymo būdus, yra teigiamų Leber amaurosis formos geno terapijos rezultatų, sukeltas RPE65 geno mutacijos.

Atskirai išskirta Lebero regos nervų atrofija, kuri taip pat būdinga laipsniškam regos aštrumo praradimui ir vėliau aklai. Tačiau ši liga yra visiškai kitokio genetinio pobūdžio ir sukelia žalą mitochondrijų DNR, kuri turi savo unikalų paveldėjimo tipą (motina).

Lebero amourozės priežastys

Pagrindinis «Leuber amavoze» regėjimo sutrikimo mechanizmas – smegenų ir spurgų medžiagų apykaitos sutrikimai, kuri lemia mirtinus fotooreceptorių pažeidimus ir jų sunaikinimą. Tačiau neatidėliotina tokių pokyčių priežastis skiriasi priklausomai nuo to, ar, kokia genų mutacija sukėlė ligą.

Vienas iš labiausiai paplitusių tipų amaurozės Leberio (2 tipas, LCA2) dėl to, kad pirmoje chromosomos yra mutanto RPE65 genas. Yra žinoma daugiau kaip 80 šio geno mutacijų, kai kurie iš jų, be Leber amaurosis, sukelia ir tam tikras tinklainės pigmento abiotropijos formas. Baltymai, koduojamas PRE65, atsakingas už retinolio metabolizmą tinklainės pigmento epiteliu, todėl, esant genetiniam defektui, šis procesas yra sutrikdytas dėl nepalankių metabolinių procesų atsiradimo. Dėl šios priežasties fotoreceptorių rodopsino sintezė yra sustabdyta, kuris sukelia būdingą klinikinį ligos vaizdą. Gautos mutantinės formos yra paveldimos autosominiu recesiniu mechanizmu.

Retai paplitusi Leuber amaurosis forma (14 tipas) sukeltas 4-osios chromosomos LRAT geno mutacijos. Ji koduoja baltymą lecitin-retinolio-actiltransferazę, kuris yra hepatocitų mikrosomose ir randamas tinklainėje. Šis fermentas dalyvauja retinoidų ir vitamino A metabolizme, Dėl genetinių mutacijų baltymų negalima visiškai atlikti savo funkcijų, kas sukelia fotoreceptorių degeneracijos vystymąsi, kuris kliniškai pasireiškia Leber amaurosis ar nepilnamečių tinklainės pigmento abiotrofija. Autosomalinis recesinis paveldėjimas.

Levera amaurosis tipas 8 dažniausiai sukelia įgimtą aklumą, CRB1 genas, atsakingas už šios ligos formos vystymąsi, yra ant chromosomos 1 ir turi autosomalinį recesinį paveldėjimo modelį. Tai nustatoma, kad šio genomo koduojamas baltymas tiesiogiai dalyvauja fotoreceptorių ir tinklainės pigmento epitelio embrioniniame vystyme. Daugiau tikslių duomenų apie šios Leber amaurosis formos patogeniškumą šiandien nebuvo sukaupta. Panaši situacija su geno LCA5 mutacija, esantis 6-ojoje chromosomos dalyje ir susijęs su 5-osios amaurozės tipu. Šiuo metu aptiktas tik baltymas, koduojamas geno – lebercilinas, bet jos funkcijos tinklainėje yra nesuprantamos.

Taip pat buvo nustatytos dvi Leber amaurosis formos, kurios yra paveldimos autosominiu dominuojančiu mechanizmu – 7 tipas, sukeltos CRX geno mutacijos, ir įveskite 11, susijęs su geno pažeidimu IMPDH1. CRX genijus koduoja baltymą, kuri turi daug funkcijų – fotoreceptoriaus vystymosi kontrolę embrioniniame laikotarpyje, išlaikant jų adekvatų lygį suaugus, dalyvavimas kitų tinklainės baltymų sintezėje (yra transkripcijos faktorius). Todėl, priklausomai nuo CRX geno mutacijos pobūdžio, Leuber amaurosis 7-ojo tipo klinika gali būti įvairialypė – nuo įgimto aklumo iki palyginti vėlyvojo ir lėto regėjimo sutrikimo. Inozinas-5′monofosfato dehidrogenazė 1, užkoduotas pagal genomą IMPDH1, yra fermentas, reguliuojant ląstelių augimą ir nukleino rūgščių gamybą, tačiau vis dėlto jis neleidžia išsiaiškinti «patogenezės», nes šio baltymo pažeidimai sukelia 11-tą amaurozės Leberio tipą.

Leber amaurosis klasifikacija

Šiuo metu yra visiškai įrodytas ryšys tarp klinikinių apraiškų ir tam tikrų genų mutacijų 16 rūšių Leber amaurosis. Taip pat yra nurodymų, kaip atrasti dar du genus, žalą, kuri sukelia tokią ligą, tačiau šiuo metu atliekama daugiau tyrimų.

• 1 tipas (LCA1, iš anglų leber’s congenital amaurosis) – pažeistas geno GUCY2D 17-oje chromosomos, autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas.
• 2 tipas (LCA2) – pažeistas geno RPE65 1 chromosomas, autosominis recesyvinis paveldėjimas, pirmieji teigiami šios Leber amaurosis formos geno terapijos rezultatai.
• 3 tipas (LCA3) – pažeistas geno RDH12 ant chromosomos 14, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• 4 tipas (LCA4) – pažeistas AIPL1 genas 17 chromosomos, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 5 (LCA5) – sugadintas 6-osios chromosomos LCA5 genas, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 6 (LCA6) – pažeistas geno RPGRIP1 ant chromosomos 14, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• 7 tipas (LCA7) – pažeistas CRX genas 19 chromosomos, autosominis dominuojantis paveldėjimas. Apibūdinamas kintamasis klinikinis vaizdas.
• 8 tipas (LCA8) – pažeistas CRB1 genas chromosomoje 1, autosominis recesyvinis paveldėjimas. Statistiškai dažniau nei kitų tipų atsiranda įgimtas aklumas.
• Tipas 9 (LCA9) – pažeistas LCA9 genas chromosomoje 1, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 10 (LCA10) – pažeistas geno CEP290 chromosomas 12, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 11 (LCA11) – pažeistas genas IMPDH1 7-oje chromosomos, autosominis dominuojantis paveldėjimas.
• Tipas 12 (LCA12) – pažeistas geno RD3 1 chromosomas, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 13 (LCA13) – pažeistas geno RDH12 ant chromosomos 14, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 14 (LCA14) – pažeistas LRAT genas 4 chromosomos, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• Tipas 15 (LCA15) – pažeistas geno TULP1 6-osios chromosomos, autosominis recesyvinis paveldėjimas.
• 16 tipas (LCA16) – pažeistas genas KCNJ13 ant 2-osios chromosomos, autosominis recesyvinis paveldėjimas.

Be to, kartais klinikinėje klasifikacijoje išskiriamas ne tik sugadinto geno pavadinimas, bet ir mutacijos pobūdis, nes ji daro didelį poveikį Leber amaurosis. Be to, skirtingų tipų mutancijos toje pačioje genas gali sukelti visiškai skirtingas ligas – Pavyzdžiui, kai kurios CRX geno delecijos gali nesukelti amarozės, ir stuburo kūgio distrofija. Kai kurie RPE65 genų mutacijos, LRAT ir CRB1 sukelia įvairių formų tinklainės pigmento abiotrofiją.

Amberozės simptomai Leber

Amberozės Lebero simptomai yra gana įvairūs ir priklauso nuo ligos tipo ir genų mutacijos pobūdžio. Daugeliu atvejų patologija nenustatyta vaiko gimimo metu – net tiriant krūtinės dalies pokyčius pastebima tik kelis procentus atvejų. Augdamas, tėvai gali pastebėti, kad vaikas nekreipia dėmesio į daiktus ir kitus, ir vyresniame amžiuje gali skaudžiai reaguoti į šviesą (atsiranda fotofobija), dažnai trina akis ir nukreipia į juos pirštu (Franceschetčio simptomas, oculobaltic sindromas). Nistagmas yra aptiktas, kuris įvyksta net per pirmuosius 2-3 gyvenimo mėnesius ir dažnai yra vienas pirmųjų Leberio amaurozės pasireiškimų, uždelstas mokinio reakcija į šviesą arba jo visiškas nebuvimas.

Kai kuriais atvejais yra įgimtas aklumas. Jei vaikas gimė su gana nepažeista žvilgsnio funkcija, tada pirmaisiais gyvenimo metais, be šių simptomų, jis taip pat vystosi hiperopija, šnipštimas, regos aštrumas kenčia. Paprastai iki 10 metų dauguma Leberio amaurozo pacientų yra visiškai aklai. Ateityje jie gali turėti ir kitus regos aparato sutrikimus – keratokonus, katarakta, glaukoma. Kai kuriais ligos tipais gali atsirasti ir sutrikimų – CNS pažeidimai, kurtumas.

Leuber aureo diagnozė

Šiuolaikinėje oftalmologijoje Leber amaprozė diagnozuojama remiantis dugno apžiūra, stebėti pokyčių dinamiką, electroretinography duomenys. Svarbų vaidmenį taip pat atlieka paveldimo anamnezės tyrimas, ir tam tikrų ligų tipams – pagrindinių geno sekų genetinė sekvencija.

Išnagrinėjęs dugną santykinai ilgai (pirmuosius kelerius gyvenimo metus) jokių pakeitimų negalima užregistruoti. Pirma, bet ne specifiniai amaurozės oftalmologiniai simptomai yra nistagmas, šnipštimas, lėta ar nežinoma mokinių reakcija į šviesą. Laikui bėgant, tinklainės pasikeitimai susilpnėja iki skirtingų dydžių pigmentinių arba ne pigmentinių dėmių atsiradimo, arteriole siaurėja, regos nervo galvos blyškumas. Iki 8-10 metų amžiaus beveik visi pacientai turi kaulinius pigmentinius organus, esantis ant dugno periferijos. Būdingas bruožas yra greitesnė tinklainės pokyčių progresija, palyginti su funkciniu regos sutrikimu, kurie vystosi santykinai lėtai. Prieš aklumo vystymąsi regos aštrumas yra 0,1 ar mažiau, dažnai užregistruota hiperopija, fotofobija.

Be paauglių ir suaugusiųjų, be minėtų simptomų, galima nustatyti keratokoną ir kataraktą. Smegenų amaurozės elektroretinografija, kaip taisyklė, atspindi stipraus visų bangų amplitudės sumažėjimą arba jų visišką nebuvimą. Genetiniai tyrimai leidžia nustatyti pažeistą geną ir mutacijos tipą tik 50-60% atvejai (labiausiai paplitusio geno pažeidimo dažnumas). Didžioji dauguma klinikų sekos sekos nustato mutacijas tik RPE65 genų atžvilgiu, CRX, CRB1, LCA5 ir KCNJ13.

Diferencialinė diagnozė yra atliekama naudojant įvairių formų tinklainės pigmento abiotrofiją (ji palaiko normalią arba šiek tiek sumažintą bangos amplitudę electroretinogram) ir kai kurie optinės atrofijos tipai.

Leberio amaurozės gydymas ir prognozė

Iki šiol konkretaus gydymo Leber amaprozės atveju nėra. Klinikinių tyrimų etape vyksta genetiškai modifikuotas RPE65 geno įvedimas į II tipo amaurozės pacientų tinklainę, pirmieji įrodymai, kad eksperimentiniai pacientai gerokai patobulėjo. Kitų ligos formų atveju tokios pažangos nėra. Palaikomas gydymas yra vitamino terapija, intraocular vazodilatatoriaus injekcijos. Dėl toliaregiškumo priskiriami akiniai.

Kalbant apie vizijos išlaikymą, prognozė yra labai nepalanki, beveik 95% pacientai visiškai praranda galimybę pamatyti iki 10 gyvenimo metų. Be to, ši paveldima liga gali būti sudėtinga dėl CNS problemų, inkstai, endokrininė sistema, kuri reikalauja atidžiau atlikti medicininę priežiūrą, kad būtų galima laiku nustatyti tokius pažeidimus.