Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas – genetiškai apibrėžtų ligų grupė, kurie yra dėl genų paveldimų ar somatinių mutacijų, atsakingas už skirtingus FAS sukelto apoptozės etapus. Simptomai gali būti įvairūs ir dažniausiai yra limfadenopatija, splenomegalija ir įvairūs kraujo sistemos autoimuniniai pažeidimai, kepenys, skydliaukės liauka. Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo diagnozė nustatoma remiantis bendrų ir biocheminių kraujo tyrimų rezultatais, limfmazgių biopsija, genetiniai tyrimai. Šiuo metu nėra specialių ligos gydymo būdų, naudokite imunosupresinio ir citotoksinio gydymo derinius.

• Autoimuninių limfoproliferacinių sindromų priežastys
• Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo klasifikacija
• Autoimuninių limfoproliferacinių sindromų simptomai
• Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo diagnozė
• Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo gydymas ir prognozė

Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas (ALS, ALPS, Canal-Smith sindromas) – imunodeficito grupė, pasižymi autoimuniniais citopenijais, limfadenopatija, splenomegalija. Pirmieji ligos duomenys prasidėjo 1968 m, po kurio netrukus prasidėjo greitas patologijos tyrimas. Iš pradžių ALS buvo klasifikuotas kaip pirminis imunodeficitas, tačiau laikui bėgant atsirado sindromo formos, sukelia somatinės mutacijos vaikams ir paaugliams. Pateikimo duomenys labai skiriasi tarp tyrėjų, Iki šiol buvo aprašyta daugiau kaip 500 įvairių autoimuninių limfoproliferacinių sindromų formų atvejų. Paveldimos ligos formos perduodamos dominuojančia autosomala, o įgimtų formų vystymuisi, spontaninių mutacijų vaidmuo taip pat yra gana didelis. Tarp pacientų, kurių dažnis būna toks pats, pasitaiko ir berniukai, taip merginos.

Autoimuninių limfoproliferacinių sindromų priežastys

Aptikta, kad bet kurios rūšies ALS priežastis yra FAS sukeltas limfocitų apoptozės pažeidimas. Su T-limfocitų formavimu, šios linijos, kurie gali atakuoti savo audinius, sunaikinta aktyvinant CD-95 receptorius (Fos receptoriai) ant jų membranos paviršiaus. CD 95 aktyvinimas, priklausanti auglių nekrozės faktorių receptorių grupei, paleidžia daugiapakopę kaspazės reakciją, kuris baigiasi ląstelės apoptoze. Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo atveju genetinės mutacijos tam tikrame etape sukelia šio proceso bloką, dėl to neatsiranda potencialiai pavojingų T limfocitų klonų, ir jie pradeda kauptis limfmazgiuose. Be to, sukurtos sąlygos organų ir audinių autoimuninei žalai.

Paveldimos ir spontaniškos mutacijos dažniausiai pasireiškia TNFRSF6 genuose, kuris koduoja pats Fas receptorius. Kai šis baltymų struktūros pažeidimas (ypač domenas, atsakingas už sąveiką su FADD molekulėmis) veda prie, kad jis negali atlikti jo receptoriaus funkcijų ir aktyvuoti apoptozę. Taip pat galimi somatiniai mutacijos FAS geno, kurie visiškai pasireiškia vėlyvoje vaikystėje ar paauglystėje, ir todėl jie priklauso atskirai ALS grupei. Antrasis dažniausiai pasitaikantis autoimuninio limfoproliferacinio sindromo variantas yra dėl CASP10 geno mutacijos, cistino-asparagino rūgšties proteazė (Kaspazė-10). Šis baltymas yra pagrindinis vaidmuo signalizuojant apoptozę iš ląstelės membranos į ląstelių branduolį. CASP8 geno mutacijos taip pat yra susijusios su šiuo variantu.

Trečias dažniausiai yra autoimuninis limfoproliferacinis sindromas, kuris yra sukeliamas dėl FASLG geno mutacijos, koduojanti Fas ligandą arba receptorių CD-178. Jis vaidina pagalbinį vaidmenį pripažindamas veiksnius, skatina apoptozę, ir dalyvauja signalo perdavime ląstelėje. Kai kurios ALS formos yra dėl NRAS geno mutacijų, kuris koduoja «mažas G-baltymas», dalyvaujant kaip antrinis signalas perduodant signalus iš membranos į ląstelę, įskaitant branduolį. Apie trečdalis autoimuninių limfoproliferacinių sindromų atvejų imunologai negali nustatyti tiesioginės ligos priežastys.

Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo klasifikacija

Naudojant šiuolaikinės genetikos metodus, nustatytos šešios pagrindinės ALS formos:

ALPS 1A – sukeltos geno TNFRSF6 mutacijos, esantis 10 chromosomos, dažniausiai turi įgimtą prigimtį, paveldima autosominio dominuojančio tipo. Pagal statistiką, daugiau nei 40% ALS yra būdingi šiai veislei.

ALPS 1B – dėl FASLG geno mutacijos, taip pat gana dažnai veda į įgimtą autoimuninį limfoproliferatyvinį sindromą. Šis tipas yra apie 10% iš visų klinikinių ALS atvejų.

ALPS 1m – tai sukelia FAS geno somatinės mutacijos, atsirandantys vaikystėje ar paauglystėje, todėl sukelia vėlyvą ALS formą. Tuo pačiu metu polipotentoje prekursoriaus ląstelėje turi būti pažeistas genas, kuris gali sukelti daugybę limfocitų linijų. Šioje formoje dažniausiai atsiranda spontaninė šios ligos remisija.

ALPS 2 – sukeltos mutacijos genų CASP10 ir, pagal kai kuriuos šaltinius, CASP8, kad koduoja kazapo baltymus, perduodant apoptozės signalą iš receptoriaus į ląstelės branduolį. Ši autoimuninio limfoproliferacinio sindromo forma yra maždaug 25% iš visų atvejų, gali būti tokia, kaip įgimta, taip pasireiškia vyresniame amžiuje.

ALPS 3 – kurio geno ir jo paveldėjimo tokios formos mutacija nėra žinoma. Šio ALS varianto bruožas yra pažeidimas ne tik FAS-, bet ir IL2-medijuojamas apoptozė, taip pat sunkesnis srauto pobūdis.

ALPS 4 – sukeltos NRAS geno mutacijos, taip pat koduojančių intracellular signalo baltymų siųstuvus. Šis autoimuninių limfoproliferacinių sindromų tipas pasižymi geresniu keliu ir vidutinio sunkumo simptomų.

Autoimuninių limfoproliferacinių sindromų simptomai

ALS simptomai yra gana įvairūs dėl daugybės mutacijų, kuris gali sukelti tokią būseną. Ligos atsiradimą galima pamatyti jau penkioliktą dieną po gimdymo (su įgimta forma), vaikystėje ar paauglystėje somatinių mutacijų FAS genų atveju, CASP10 arba NRAS. Pirmoji liga pasireiškia limfadenopatija – ašarojimas, padažnėjusios ar gimdos kaklelio limfmazgiai didėja, bet neskausmingas ir ne prisukamas prie aplinkinių audinių. Registruojama splenomegalija, kai kuriais atvejais kartu su kepenų padidėjimu (hepatosplenomegalija).

Autoimuninės apraiškos dažniausiai užregistruojamos po limfadenopatijos ir padidėjusio blužnies. Tai yra daugiausia kraujo kūnelių pažeidimai – trombocitopenija, hemolizinė anemija, sukelia gelta, kartais neutropenija. Be kraujo, GIT organai gali patirti autoimuninę žalą (atsiranda gastritas, pankreatitas, kolitas, autoimuninis hepatitas). Oda gali parodyti vaskulito požymius, todėl klinikoje autoimuninis limfoproliferacinis sindromas panašus į sisteminę raudonąją vilkligę. Be to, gali atsirasti autoimuninių formų tiroidito, glomerulonefritas, stebuklingi sąnariai, akių audiniai (iridociklitas, uveitas). Dažni centrinės nervų sistemos pažeidimai – epilepsijos priepuoliai, mielitas, smegenėlinė ataksija.

Simptomų sunkumas ir jų skaičius gali labai skirtis kiekvienam pacientui. Be to, su autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu, piktybinių navikų atsiradimo rizika didėja dešimt kartų, nes limfocitų naviko klonai taip pat pašalinami apoptoze. Maždaug 20% ALS atvejai sukelia ne Hodžkino limfomas (Burkitto limfoma, folikulinė limfoma), Taip pat aprašytos kitos onkologinės ligos. Dėl šios priežasties ALS apraiška gali būti klaidingai apibūdinta kaip limfoidinio audinio infiltracijos pasekmė. Tarp kitų autoimuninių limfoproliferacinių sindromų komplikacijų trauminis blužnies plyšimas yra labiausiai paplitęs, sepsis ir kiti infekciniai pažeidimai.

Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo diagnozė

ALS diagnozė nustatoma remiantis patikrinimais, taip pat laboratorija, imunologiniai ir genetiniai tyrimai. Ištyrus, nustatoma daugiau nei trijų limfinių mazgų grupių padidėjimas, splenomegalija, kepenų padidėjimas. Kraujo tyrimas gali rodyti tam tikrų ląstelių skaičiaus sumažėjimą (anemija, trombocitopenija), kai kurie pacientai turi daug (iki 30%) eozinofilija. Kumbso testas yra teigiamas, Kraujo biocheminiuose tyrimuose nustatoma sunki hipergamaglobulinemija. Vienas iš labai jautrių metodų autoimuninio limfoproliferacinio sindromo imunologinei diagnozei yra srauto imunocitophorimetrija, atlikta, siekiant nustatyti limfocitų skaičių su netipišku receptorių rinkiniu (CD3+CD4-CD8-). ALS ląstelių skaičius viršija 1% iš visų limfocitų. Folikulinė hiperplazija nustatoma limfinės mazginės biopsijos metu, Limfoidinė hiperplazija atsiranda dėl histologinio blužnies tyrimo.

Genetikas gali atlikti FAS geno sekvenavimą, kad nustatytų mutacijas, sukelti autoimuninį limfoproliferatyvinį sindromą. Atsižvelgiant į didelį šio geno dydį, kad paspartintų ir sumažintų procedūros sąnaudas, paiešką galima atlikti tik atskirais FAS geno eksonais, kur dažniausiai randami pažeidimai – šios svetainės yra vadinamos «karštos vietos». Tokiu būdu, Naudojant genetinę diagnostiką galima nustatyti tik 1A, 1B ir 1m tipai. Likusių ALS formų nustatymo pagal genetinius metodus metodai iki šiol nebuvo išvystyti. Paveldimos istorijos tyrimas kai kuriais atvejais bus neveiksmingas dėl daugelio ligos formų, sukelia somatinės mutacijos.

Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo gydymas ir prognozė

Etiotropinis autoimuninių limfoproliferacinių sindromų gydymas nėra sukurtas, patogeninė terapija yra sumažinta iki imunosupresinių ir citotoksinių vaistų vartojimo. Kaip priemonė, slopina autoimuninę veiklą, dažniausiai naudojami kortikosteroidai (prednizonas, deksametazonas). Konkretiems vaistams, limfocitų proliferacijos greičio ribojimas, atlikti mikofenolato mofetilo, Sirolimusas. Taip pat autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu aktyviai naudojami tradiciniai citotoksiniai vaistai – metotreksatas, ciklosporinas A ir kiti. Su reikšmingu padidėjusiu blužniu arba konservatyviojo gydymo efekto nebuvimu kreipkitės į splenektomiją. Ilgainiui kaulų čiulpų transplantacija ir kamieninių ląstelių naudojimas turėjo tik laikiną poveikį. Su reikšmingais hematologiniais sutrikimais naudojami kraujo perpylimai, eritrocitų ar trombocitų masės įvedimas. Pacientas turi vengti fizinio krūvio, naudokite aukšto vitamino dietą.

Ligos prognozė, dėl didelių simptomų kintamumo ir sunkumo, neaiškus ar nepalankus. Daugumoje pacientų ligos apraiškos palaipsniui didėja, laikui bėgant sukelia mirtiną anemiją, trombocitopenija, tulžies cirozė. Prognozei svarbų vaidmenį atlieka imuninės sistemos sutrikimai, nes dažnai mirties priežastis yra sepsis ir kiti infekciniai pažeidimai. Prognozuojant autoimuninio limfoproliferacinio sindromo, taip pat reikėtų atsižvelgti į padidėjusį vėžio riziką, apie penktadalį pacientų miršta nuo įvairių tipų limfomų. Kai kuriais atvejais atsiranda spontaninė ir ilgalaikė patologijos remisija.