Piruvatdehidrogenazės trūkumas

Piruvatdehidrogenazės trūkumas – paveldimos enzimopatijos forma, būdingi įvairūs baltymų piruvatdehidrogenazės komplekso sutrikimai ir nenormalus angliavandenių metabolizmas. Pagrindiniai šios būklės simptomai yra įvairios anomalijos, progresuojanti centrinės nervų sistemos žala, traukuliai, raumenų silpnumas, ataksija ir kvėpavimo sutrikimai. Piravatų dehidrogenazės trūkumo diagnozė atliekama remiantis biocheminiais kraujo tyrimo duomenimis, fermento aktyvumo audiniuose tyrimas, genetiniai metodai ir išsamus nervų sistemos tyrimas. Nėra specialaus gydymo. Kai kuriais atvejais patologiją patologiją sudaro specialiai sukurta dieta ir vitaminų B1 preparatų naudojimas.

• Piravatų dehidrogenazės trūkumo priežastys
• Piruvatdehidrogenazės trūkumo klasifikacija
• Piravatų dehidrogenazės trūkumo simptomai
• Piravatų dehidrogenazės trūkumo diagnozė
• Piravatų dehidrogenazės trūkumo gydymas ir prognozė

Piruvatdehidrogenazės trūkumas

Piruvatdehidrogenazės trūkumas – genetiškai nevienalytė paveldimų patologijų grupė, kurie veikia konkretaus piruvatdehidrogenazės komplekso baltymų struktūrą ir funkciją. Šią sąlygą XX a. 80-90 m. Atrado ir tyrė genetikai, Tyrimo metu nustatyta patologijos genetinė heterogeniškumas ir nustatytos jo pagrindinės klinikinės formos. Piruvatdehidrogenazės trūkumas yra gana dažna būklė, palyginti su kitais fermentų tipais. Dažniausiai pasitaikantis ligos tipas perduodamas su X susijusiomis priemonėmis, tačiau autosominiai recesyviniai šios patologijos variantai taip pat yra įmanomi. To priežastis yra tokia didelė piruvatdehidrogenazės trūkumo klinikinių formų heterogeniškumas ir įvairovė — tai kompleksinė kompleksinė piruvatdehidrogenazės komplekso struktūra. Šis fermentas yra įvairių baltymų derinys, koduojami skirtingais genais, bet sujungta viena funkcija.

Piravatų dehidrogenazės trūkumo priežastys

Piravatų dehidrogenazės komplekso sudėtingumo sudėtingumas tampa pažeidžiamas įvairiems genetiniams sutrikimams. Pačios fermento piruvatdehidrogenazės yra tik vienas komplekso komponentas (E-1), susidedantis iš, savo ruožtu, iš keturių baltymų molekulių – dvi alfa ir beta grandinės. Antras komplekso komponentas yra fermento dihidrolipoiltranscetilazė (E-2), trečias – dihidrolipoildehidrogenazė (E-3). Be to, pagalbiniai baltymai aktyviai dalyvauja šios sistemos veikloje – fosfatazės piruvatdehidrogenazė ir lipoinės rūgšties sintetazė. Šiuolaikinė genetika sugebėjo įrodyti, kas yra genų mutacija, koduojantis visus pirmiau minėtus baltymus, gali sukelti piruvatdehidrogenazės trūkumo apraiškas. Sistemos veikimas taip pat priklauso nuo vitamino B1 kiekio organizme (tiaminas) ir kai kurie kiti junginiai.

Anoksinio gliukozės suskaidymo procese (glikolizės procesas), kuris ypač aktyvus raumenyse, hepatocitai ir neuronai (už pastarąjį glikolizė yra vienintelis būdas apdoroti angliavandenius), susidaro pirovės rūgštis (piruvatas), kuris, naudojant piruvatdehidrogenazę, paverčiamas acetilcoenzime A ir toliau suskaidomas į anglies dioksidą ir vandenį. Kai piruvatdehidrogenazės trūkumas, pieno rūgštis susidaro iš piruvato (laktatas), kuris patenka į kraują ir keičia medžiagų apykaitos procesus audiniuose.

Riebiųjų maisto produktų kaupimasis (piruvatas ir laktatas) kraujyje ir citoplazmu sukelia rūgščių ir bazių pusiausvyros sutrikimą, kas, savo ruožtu, keičia daugelio biocheminių procesų eigą. Kadangi glikolizės procesai ir piruvinės rūgšties apdorojimas atsiranda net priešgimdyviniame vystymosi etape, sunkiais piruvatdehidrogenazės trūkumo atvejais pažeidimai nustatomi jau gimstant. Organai kenčia labiausiai, kuriame susidaro didžiausias piruvato kiekis, pirmiausia – smegenų ir kitų nervų struktūrų, taip pat raumenų sistema. Pyruvate dehidrogenazės trūkumas dėl įvairių genų mutacijų. Tuo pačiu metu vienas iš šių genų yra X chromosomos, todėl paveldima seksualiniu mechanizmu, o kitos mutacijos yra autosominės recesyvinės.

Piruvatdehidrogenazės trūkumo klasifikacija

Ankstesnė piruvatdehidrogenazės trūkumo klasifikacija buvo pagrįsta pagrindinėmis ligos formomis, kurie buvo būdingi simptomų sunkumui, jų atsiradimo amžius ir mirtingumo patologija. Iki šiol valstybės pasiskirstymas pagal genetines savybes buvo pripažintas objektyvesniu, tai yra, pagal tai, kurio geno ir komplekso komponento defektas. Tuo pačiu metu nėra aiškios koreliacijos tarp piruvatdehidrogenazės trūkumo genetikos ir ligos klinikinių formų.

1. 1 tipas – sukeltos PDHA1 geno mutacijos, kuris koduoja piruvatdehidrogenazės fermento alfa subvienetą. Šis genas yra X chromosomos, todėl 1 tipo lytims būdingos su lytimi susijusios ligos. Ši piruvatdehidrogenazės trūkumo forma yra klasikinė ir dažniausia.
2. 2 tipas – sukelia PDHB geno struktūros defektai, lokalizuota 3 chromosomos. Šis genas koduoja fermento piruvatdehidrogenazės beta subvienetą.
3. 3 tipas – sukeltas DLAT geno mutacijos, kuris yra 11 chromosomos. Kadangi šis genas koduoja komponentą E-2 (dihidrolipoiltranscetilazė), su mutacija, vystosi trūksta E-2, sukelia piruvatdehidrogenazės trūkumo simptomus.
4. 4 tipas – susijęs su PDHX geno struktūros defektais, kuris taip pat lokalizuotas chromosomoje 11. Įdiegta, kad šio geno ekspresijos produktas yra pagalbinis baltymas, atsakingas už komponento E-3 piruvatdehidrogenazės komplekso surišimą ir jo integravimą į bendrą sistemą.
5. Tipas 5 – sukeltas PDP1 geno mutacijos, kuris koduoja kitą pagalbinį baltymų kompleksą (fosfatazės piruvatdehidrogenazė). Šis genas yra ant 8-osios chromosomos.
6. Tipas 6 – kurį sukelia LIAS genų struktūros defektai, lokalizuota 4 chromosomos. Gene koduoja lipo rūgšties sintetazės fermentų struktūrą, vaidina vaidmenį piruvatdehidrogenazės komplekso struktūroje.

Kiekvienam piruvatdehidrogenazės trūkumo tipui rasta keliasdešimt veislių mutacijų, kuris kartu suteikia šimtai variantų šios valstybės. Tai susiję su plačiu klinikinių ligos simptomų spektru ir simptomų sunkumo skirtumu – iš mirtinų formų, dėl to mirtingumas ar mirtis ankstyvame amžiuje vyksta santykinai palankiomis sąlygomis. Skirtingi piruvatdehidrogenazės trūkumai reaguoja į terapines intervencijas, ypač – vartoti didelius tiamino dozes.

Piravatų dehidrogenazės trūkumo simptomai

Klinikiškai išskiriamos dvi pagrindinės piruvatdehidrogenazės trūkumo formos: medžiagų apykaitos, kuris pasižymi padidėjusia bendrosios acidozės simptomais, ir neurologiniai, kuri kartu su smegenų ir nervų pažeidimu. Tačiau «švarus» Izoliuotos ligos tipai yra gana reti, tarp jų galite apibrėžti pereinamojo laikotarpio formų spektrą, Todėl visi pacientai skirtingais laipsniais įrašomi kaip keičiami, taip ir neurologiniai sutrikimai. Viruso dehidrogenazės trūkumo metabolizmo apraiškos yra dažnos vėmimas, silpnumas, raumenų skausmas ir hiperventiliacija, kai kuriais atvejais — komos raida. Neurologinės apraiškos sumažėja iki traukulių, protinis atsilikimas ir smegenėlių ataksija, kartais – regos nervų atrofija.

Pagal kitą klinikinę klasifikaciją, naujagimiui, vaikams ir gerybinėms piruvatdehidrogenazės trūkumo formoms. Neonatinio tipo būdinga anksti, dažnai įgimtas, dažnai kartu su kitomis anomalijomis (mikrognatija, priekinis anusas). Šios formos piruvatdehidrogenazės trūkumas yra greitas, dažnai sukelia mirtį pirmosiomis savaitėmis ar gyvenimo mėnesiais. Kūdikiška patologijos forma yra labiau paplitusi, vystosi per 4-8 mėnesius, retai kartu su kitais įgimtais malformacijomis ir sukelia mirtį iki 2 metų amžiaus. Gerybinis piruvatdehidrogenazės trūkumas yra 3-12 metų amžiaus, kartais suaugusiems, kartu su vidutine ataksija ir raumenų silpnumu, gali sustiprėti sąlygomis, todėl padidėja piruvato išsiskyrimas (Pavyzdžiui, per pratimą).

Piravatų dehidrogenazės trūkumo diagnozė

Piravatų dehidrogenazės trūkumo diagnozė atliekama naudojant biocheminius kraujo ir šlapimo tyrimus, fermento aktyvumo nustatymo metodas fibroblastuose ir genetiškai molekulinės analizės metodas. Pagalbiniai diagnostiniai metodai yra neurologo ir smegenų MR tyrimai. Sumažėjęs pH lygis kraujyje ir šlapime, didelės piroviškų ir pieno rūgščių koncentracijos. Piruvatdehidrogenazės trūkumas taip pat gali būti nustatomas nustatant šio fermento aktyvumą odos fibroblastuose. Esant ligai fermento aktyvumas smarkiai sumažėja.

Magnetinio rezonanso tomografija ir neurologinis tyrimas rodo smegenų ataksijos buvimą, traukuliai ir regos nervo atrofija. Smegenų MR gali būti nustatomi nekrozės ir demielinizacijos židiniai, taip pat įvairių cistų įvairaus lokalizavimo smegenų žievės, vidurio smegenys ir smegenėlė. Panašūs pokyčiai dažniausiai nustatomi, tiriant nugarkaulį. Šiuo metu genetinė diagnozė atliekama tik pirmojo tipo piruvatdehidrogenazės trūkumui nustatant PDHA1 geną. Dėl likusių ligos formų beveik niekada nenaudojama molekulinės genetinės diagnostikos metodų.

Piravatų dehidrogenazės trūkumo gydymas ir prognozė

Nėra specifinio piruvatdehidrogenazės trūkumo gydymo, pirmojo tipo ligos eigą galima palengvinti vartojant didesnę vitamino B1 dozę (tiaminas). Be kitų terapinių priemonių, mažai angliavandenių dietos, skirtos piruvatų sintezei sumažinti, yra palyginti veiksmingos. Reikalaujama fizinio krūvio riba. Kai protinis atsilikimas reikalauja psichologų ir patologų pagalbos, vaikų ugdymas specializuotose įstaigose. Pyruvate dehidrogenazės trūkumo prognozė yra neaiški, bet dažnai nepalanki. Kursai ir rezultatai priklauso nuo simptomų sunkumo, medžiagų apykaitos ir neurologinių sutrikimų sunkumas.