Paveldima amiloidozė

Paveldima amiloidozė – ligų grupė, kurie pasižymi netirpių baltymų kompleksų kaupimu (amiloidas) įvairiuose audiniuose – daugiausia, nervų ir virškinimo sistemose, inkstų ir miokardo. Simptomai yra neurologiniai sutrikimai, širdies patologijos (kardiomiopatija), nefropatija ir dispepsijos sutrikimai. Įvairiose paveldimos amiloidozės formose vyrauja tam tikros sistemos pralaimėjimas. Diagnozė pagrįsta klinikiniu vaizdu ir histologiniu audinių tyrimu, Kai kurioms formoms buvo sukurti molekuliniai genetiniai nustatymo metodai. Gydymas apima imunosupresinių vaistų vartojimą, palaikomasis ir simptominis gydymas.

• Paveldimos amiloidozės priežastys
• Paveldimos amiloidozės klasifikacija ir simptomai
• Paveldimos amiloidozės diagnostika ir gydymas

Paveldima amiloidozė

Paveldima ar šeiminė amiloidozė – genetiškai nustatytą baltymų apykaitą, kuriame nenormalus baltymas yra suformuotas su jo vėlesniu nusodinimu imuninių kompleksų sudėtyje įvairiuose audiniuose. Aminoidozė jau seniai žinoma kaip nosologinis vienetas, tačiau kai kurių šios formos formų genetinis pobūdis buvo aptiktas tik per pastaruosius dešimtmečius. Paveldimas ir ne paveldimas formų diferencijavimas yra labai sudėtingas, kad keletas genetiškai nustatytų patologijų (Pavyzdžiui, pasikartojanti liga) taip pat būdingas amiloidinis nusodinimas, bet dabar tai svarstoma, kad šių ligų baltymų sutrikimai yra antrinio pobūdžio.

Šiuo metu tik pirminės paveldimos amiloidozės patikimai priskiriamos tik patologijos rūšys, dėl TTR geno mutacijos. Diskusija yra vadinamosios suomių tipo amiloidozės klasifikacija – nustatyta, kad šią ligą sukelia GSN geno defektas, tačiau vis dar neaišku, yra amiloidų indėliai tuo pačiu metu kaip pagrindinis pažeidimas, ar tai yra kitų procesų pasekmė. Kai kurie genetikai šią ligą sieja su paveldima 4 tipo amiloidoze, tačiau turi skirtingą genetinę prigimtį. Paveldimos amiloidozės dažnis nėra nustatytas dėl šios ligos retumo.

Paveldimos amiloidozės priežastys

Tiesioginė pirminės paveldimos amiloidozės priežastis yra TTR geno defektai, kuri yra 18-ojoje chromosomoje. Šiuo metu nustatyta daugiau kaip 80 šio geno mutacijų, daugelis jų sukelia įvairias patologijas – be visų paveldimų amiloidozių formų, tai apima distranstireteminę hipertiroksinemiją ir šeimos riešo kanalo sindromo formas. Beveik visus TTR defektus paveldi autosominis dominuojantis mechanizmas, šio geno ekspresijos produktas yra baltymų transtiretinas, veikiantys tiroksino ir retinolio baltymai. Kitos patologijos yra žinomos, kurios sukelia įvairią struktūrą ir transtiretino susidarymą – tarp jų yra sisteminė senilinė amiloidozė ir amiloidinė polineuropatija.

Paveldimos amiloidozės patogenezė siejama su pablogėjusiu transtiretino molekulių stabilumu – dėl TTR geno mutacijos, šios baltymų molekulės struktūra keičiasi ir tampa nestabili. Kai kuriais atvejais nestabilumas šiek tiek veikia jo funkcijas, bet kartais molekulės konformacija keičiasi tiek daug, kad jis įgyja imunogeninių savybių. Nenormalus baltymas sukelia reakciją, panašus į alergiją (imunokomplexo tipo), susidaro netirpūs baltymų kompleksai, linkę nusėdėti audinių ekstraląstelinėje erdvėje. Priklauso nuo paveldimo amiloidozės klinikinių apraiškų, kai daugiausia susidaro baltymų nusodinimas, kurie sukelia organų funkcijos sutrikimus.

Paveldimos amiloidozės klasifikacija ir simptomai

Paveldima amiloidozė, sukelia TTR geno mutacijas, gali pasireikšti įvairių organų ir audinių pažeidimais – nervai, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos, inkstai, širdis, akis. Klinikinis ligos vaizdas priklauso nuo mutacijos pobūdžio, įvairios formos skiriasi vyraujančia bet kokio organo žala, pažeidimų sunkumas ir trukmė. Iki šiol yra 6 pagrindinės paveldimos amiloidozės fenotipinės formos.

1 tipas (Andrade sindromas) – yra labiausiai paplitusi paveldima amiloidozė, pirmą kartą buvo aprašyta 1952 m. Dažniausiai Portugalijoje, buvusių Portugalijos kolonijų (Lotynų Amerika). Šios paveldimos amiloidozės formos pradžia dažniausiai registruojama 30-40 metų amžiaus, pirmasis požymis yra jautrumo sutrikimas (skausmingas, temperatūra, lytėjimas) ant apatinių galūnių odos. Polineuropatija palaipsniui tampa ryškesnė, be jutimo nervų pažeidimų, galiausiai prisijungia distalinių kojų raumenų motoriniai sutrikimai. Dėl inervacijos pažeidimo paveldima amiloidozė dažnai sukelia trofines apatinių galūnių opas. Patologija veikia vegetacinę nervų sistemą – pacientams pasireiškė silpnumas ir ortostatinė hipotenzija. Galutinio paveldimo 1 tipo amiloidozės vystymosi stadijose inkstuose atsiranda baltymų nuosėdos, širdies ir ragenos, sukelti šių organų sutrikimus ir sukelti mirtį – dažniausiai, 10-13 metų po pirmųjų simptomų.

2 tipas (Rukavino sindromas) – labai retas paveldimas amiloidozės tipas, kurią patikimai apibūdino tik dviejų šeimų atstovai JAV 1956 m. Jis pasireiškia 35-45 metų amžiaus ir prasideda ryškiu karpinio tunelio sindromu, per kelerius metus įsijungia jutimo ir vegetatyvinių nervų pralaimėjimas. Šis paveldimas amiloidozės tipas progresuoja labai lėtai, 15-20 metų po ligos pradžios gali pasireikšti amiloidų nuosėdos žarnyne, širdis, inkstus.

3 tipas (van alleno sindromas) – paveldimas amiloidozės tipas (paveldima amiloidinė neuropatija), pasižymi vyraujančia nervų ir žarnų žala. Šios ligos klinikiniai požymiai yra labai panašūs į 1 tipą, pagrindinis skirtumas yra tai, kad nėra didelės žalos autonominei nervų sistemai. Taip pat pacientams, kuriems yra tokia paveldima amiloidozės forma, dažnai pastebimas gastritas ir dvylikapirštės žarnos opos.

4 tipo ar paveldimas suomių tipo amiloidozė pirmą kartą buvo aprašyta 1971 m, apie jo genetinę prigimtį, kaip minėta pirmiau, Šiuo metu vyksta aktyvi diskusija. Iš esmės ši ligos forma paveikia kaukolės nervus, sutrikęs viršutinės galūnės jautrumas. Laikui bėgant atsiranda ragenos atrofija ir sumažėja odos turgorė, Baigiamajame patologijos vystymosi etape pasireiškia sunki polineuropatija ir amiloidų nuosėdos. Skirtingai nuo kitų paveldimų amiloidozių formų, šis tipas gali būti paveldėtas autosominiu recesyviniu mechanizmu (tokiu atveju, jei ligą sukelia GSN geno mutacijos).

Paveldima kardiomiopatinė amiloidozė arba paveldima danų tipo amiloidozė pasireiškia lengvu neurologiniu sutrikimu ir reikšmingu miokardo pažeidimu (širdies amiloidozė). Amiloidų nuosėdos sąlygoja greitą kardiomiopatijos ir širdies nepakankamumo vystymąsi, kas sukelia mirtį.

Nefropatinė amiloidozė su kurtumu, dilgėlinė ir karščiavimas – retas, bet gana sunki paveldimos amiloidozės forma, kai 20-30 metų pacientai turi nežinomos kilmės karštligę ir dažnai sukelia dilgėlinę. Tada sensorineuralis klausos praradimas prisijungia prie šių apraiškų, kuri dar labiau apsunkina pilną kurtumą. Inkstų pažeidimas (inkstų amiloidozė) dažnai sukelia lėtinį inkstų nepakankamumą, kuris yra daugumos pacientų uremijos mirties priežastis.

Paveldimos amiloidozės diagnostika ir gydymas

Paveldimos amiloidozės diagnozavimas atliekamas remiantis paciento patikrinimo duomenimis, bendrosios klinikinės analizės, pagrindinių organų būklės vertinimas (nervų sistema, širdis, inkstai), histologinis audinių tyrimas, molekuliniai genetiniai tyrimai. Nagrinėjant neurologinio pažeidimo požymius (sumažėjęs jautrumas ir variklio funkcija, hipoglikemija arba areflexija), pažengusiais atvejais pastebima raumenų atrofija, dėl inervacijos trūkumo. Paveldimas amiloidozės oftalmologinis tyrimas dažnai rodo amiloidinio nusodinimo požymius stiklinėje, galimas vainikinių arterijų atrofija ar opa. Kai kuriais atvejais gali būti pažeistos odos – turgoro mažinimas, dilgėlinė, trofinės opos.

Ultragarsinis širdies ir inkstų tyrimas paveldima amiloidoze taip pat dažnai suteikia daug informacijos apie šią ligą. Amiloidų nusėdimo inkstuose atveju pastebimas jų padidėjimas ir sutankinimas, kartais nustatomos cistos. Galutiniuose amiloidozės vystymosi etapuose dėl jų atrofijos gali sumažėti inkstai. EKG sumažėja visų dantų amplitudė ir įtampa, EchoCG aptinka reikšmingą miokardo storio ir kairiojo skilvelio dydžio padidėjimą. Kai kuriais atvejais, naudojant ultragarso paveldimą amiloidozę, galite nustatyti kitų organų amiloidų nuosėdas – kepenis, blužnis, didelių laivų. Su paveiktų organų biopsija, kenčia nuo paveldimos amiloidozės, pastebima šiai ligai būdingas histologinis modelis – eozinofilinių masių nusodinimas su koncentracija aplink kraujagysles. Šiuolaikinė genetika gali aptikti TTR geno mutacijas tiesioginiu sekvenavimu.

Nėra specifinio gydymo paveldima amiloidoze, dažniausiai naudojamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Lėtinti ligos eigą imunosupresiniais vaistais (visų pirma – kortikosteroidų) kartais nurodė citotoksinius vaistus. Esant dideliam inkstų pažeidimui dėl paveldimos amiloidozės, nurodoma hemodializė. Simptominis gydymas taip pat reikalingas kardiomiopatijai ir širdies nepakankamumui. Rekomenduojama vartoti didesnes B grupės vitaminų dozes, nes sulėtina neuropatijos vystymąsi ir prisideda prie bendros paciento būklės gerinimo.

Paveldimos amiloidozės prognozė

Daugeliu atvejų paveldimos amiloidozės prognozė yra nepalanki, kadangi daugelis šios ligos formų yra mirtini 10–25 metai nuo jo atsiradimo. Simptominis ir palaikomasis gydymas, hemodializė, imunosupresantų naudojimas gali sulėtinti šios patologijos vystymąsi. Su tuo, dažniausiai paveldimos amiloidozės simptomai pasireiškia per 30-40 metų, laiku diagnozuoti ligą ir pagrįstas gydymas gali užtikrinti pacientų išgyvenimą iki senatvės, nesukeldamas reikšmingo gyvenimo kokybės pablogėjimo.