Spinocerebellar ataksija
Spinocerebellar ataksija – genetiškai heterogeninių neurologinių ligų grupė, kurie pasireiškia įvairiais smegenų ir kartais smegenų branduolių sutrikimais. Šios būklės simptomai yra: ataksijos ir nestabilios eigos vystymasis, sutrikęs motorinis koordinavimas ir kiti neurologiniai pasireiškimai. Spinocerebelioarinės ataksijos diagnostika atliekama remiantis neurologinių tyrimų duomenimis, paciento anamnezės tyrimas, magnetinio rezonanso vaizdavimas ir molekulinis genetinis tyrimas. Šiuo metu šios patologijos gydymas nėra specifinis, palaikyti optimalią paciento gyvenimo kokybę taikant palaikomojo ir simptominio gydymo metodus.
- Spinocerebelioarinės ataksijos priežastys ir klasifikacija
- Spinocerebellar Ataxia simptomai
- Spinocerebellarinių ataksijų diagnostika ir gydymas
Spinocerebellar ataksija
Spinocerebellar ataksija – paveldimų neurologinių ligų grupę, pasižymi progresyvaus smegenų ir kartais bazinių branduolių ląstelių degeneracija, iki jų pilnos atrofijos. Pirmą kartą vieną iš šios grupės ligų 1891 m. Aprašė Vokietijos neuropatologas P. Menzel, kuri atskleidė ataksijos vystymąsi, ophthalmoplegia ir kiti neurologiniai sutrikimai toje pačioje šeimoje. Toliau atlikti tyrimai parodė, kokia ši sąlyga (dabar žinomas kaip „spinocerebellar ataxia type 1“) paveldėjo autosominis dominuojantis mechanizmas.
Šiuo metu, naudojant šiuolaikinius genetikos metodus, nustatyta daugiau kaip 20 šio ligos genetinių variantų, daugiau kaip 90% visi atvejai sukelia tik 6 iš jų (1, 2, 3, 6, 7 ir 8 tipai). Visoms spinocerebelioarinių ataksijų formoms būdingas autosominis dominuojantis paveldėjimas, turintis numatymo simptomus (patologijos sunkumo didinimas iš kartos į kartą) ir «tėvų perdavimas» – šviesesnis klinikinis ligos vaizdas, kai jis yra paveldėtas iš tėvo. Todėl kai kuriuose regionuose bendras patologijos struktūroje pastebimas nedidelis vyriškos lyties pacientų paplitimas. Bendras spinocerebelioarinių ataksijų dažnis labai skiriasi (1-24:100 000), tačiau 1 tipas yra dažnas Rusijoje ir daugelyje Europos šalių, 2 – Indijoje, 3 – Vokietijoje ir Japonijoje.
Spinocerebelioarinės ataksijos priežastys ir klasifikacija
Nepaisant didelės genetinės ir iš dalies klinikinės spinocerebelioarinės ataksijos įvairovės, Šių ligų genetinių sutrikimų molekuliniai mechanizmai yra labai panašūs. Pagrindinė patologijos priežastis yra trinukleotidų sekų skaičiaus pokytis (CAG) ligų sukeltų genų koduojančioje dalyje. Dėl to padidėja glutamino aminorūgšties kiekis gautame baltyme, kurios keičia fizines ir chemines baltymų savybes ir pažeidžia jo funkcijas. Kai kuriais atvejais minėti baltymai yra tiesiogiai arba netiesiogiai susiję su nervų audinio metabolizmu, todėl jų struktūros pokytis sukelia spinocerebelioarinę ataksiją. Šiuo metu geriausiai tiriamos 6 pagrindinės šios ligos rūšys – šios patologijos formos yra labiausiai paplitusios ir kartu sudaro daugiau kaip 90% spinocerebellar ataksija.
Spinocerebellar ataxia tipo 1 laikoma labiausiai paplitusia ir labiausiai tiriama šios patologijos versija. Tai sukelia ATXN1 geno mutacijos, yra 6-ojoje chromosomoje. Paprastai šis genas turi ne daugiau kaip 36 CAG pasikartojimus, jų skaičiaus padidėjimas sukelia ligos vystymąsi. ATXN1 geno ekspresijos produktas yra specialus DNR surišantis baltymas, aktyviai dalyvauja smegenėlių Purkinje ląstelių metabolizme – esant mutantinėms genų rūšims, tai lemia agregatų atsiradimą ir laipsnišką degeneraciją, kuri sukelia spinocerebellar ataksiją.
Spinocerebellar ataxia 2 tipo – mažiau paplitęs ligos variantas, etiologija nėra taip atidžiai ištirta. Patologijos priežastis yra padidėjęs CAG pasikartojimų skaičius ATXN2 gene, lokalizuotas 12 chromosomoje. Sveikoje geno versijoje aukščiau minėtų sekų skaičius yra nuo 15 iki 36, kadangi su spinocerebelioarinėmis ataksijomis gali būti daugiau kaip 100. Baltymų funkcijos, kurį koduoja ATXN2 genas, nežinoma.
Spinocerebellar ataxia 3 tipo (kitą pavadinimą – Machado-Juozapo liga dviem pacientams, kurioje pirmą kartą buvo aprašyta ši sąlyga) – Šio patologijos varianto priežastis yra ATXN3 geno sutrikimas, yra chromosomoje 14. Paprastai CAG pakartojimų skaičius šiame gene neviršija 47, su ligos raida randama nuo 53 iki 68 kartojimų. Šis genas koduoja baltymą, kuris, kaip manoma, dalyvauja smegenėlių neuronų ir bazinių branduolių energijos apykaitoje.
Spinocerebellar ataxia tipo 6 – palyginti retos ligos, dėl CACNA1A geno defektų, lokalizuotas 19-ojoje chromosomoje. Patologijos vystymuisi pakanka šiek tiek padidinti CAG kartojimų skaičių – jei normalioje geno versijoje jie aptinkami 5-20, tada su ataksija – 21-26. CACNA1A genas koduoja kalcio kanalo subvieneto baltymą, ant smegenų neuronų. Be spinocerebellar ataksijos, CACNA1A geno pažeidimai sukelia epizodinės ataksijos ir kai kurių paveldimų migrenos formų vystymąsi.
Spinocerebellar ataxia tipo 7 – Tokią patologiją sukelia ATXN7 geno struktūros sutrikimai, kuri yra trečioje chromosomoje. Sveikas žmogus, CAG kartojimų skaičius yra ne didesnis kaip 35, ligos metu jų skaičius gali siekti kelis šimtus. Baltymų funkcijos, kuris koduoja ATXN7 geną, šiuo metu tiriamas.
Spinocerebellar ataxia tipo 8 sukelia genų ATXN8 geno defektas, yra 13 chromosomoje. Kaip ir kitais atvejais, šios būklės genetinio defekto esmė yra pakeisti trinukleotidų CAG sekų skaičių – paprastai yra apie 15-50, kadangi patologijos atveju pakartojimų skaičius gali būti didesnis nei 1200.
Praktiškai bet kokio tipo spinocerebellar ataksija, patologinė forma baltymų, pernelyg daug glutamino, formuoja nuosėdas smegenų ir bazinių branduolių neuronų branduoliuose arba citoplazmoje tankių agregatų pavidalu. Šis procesas vyksta taip greitai, Kuo stipresnis CAG pasikartojimų skaičius pagrindiniame gene, jis skiriasi nuo normos. Tai taip pat paaiškina spinocerebelioarinių ataksijų simptomų numatymo mechanizmą – miozės procese gemalo ląstelių susidarymo metu aukščiau minėtų trinukleotidų sekų skaičius gali padidėti, sukelia padidėjusius simptomus.
Kadangi šis reiškinys dažniau atsiranda formuojant vyriškos lyties ląsteles, tai tampa vadinamojo «tėvų perdavimas», kai tikimasi užregistruoti tik tada, kai liga perduodama iš tėvo į palikuonį. Daugelis genetikų mano, kad pagrindinė spinocerebelioarinės ataksijos priežastis nėra padidėjusi «histidinas» trinukleotidai, ir vadinamųjų reguliavimo tripletų išbraukimas, atskiriamos CAG kartojimų dalys. Pavyzdžiui, su pirmojo tipo ligomis yra CAT, su kita CAA – jie reguliuoja CAG pakartojimų skaičių ir palaiko jų stabilumą meozės metu.
Spinocerebellar Ataxia simptomai
Nepaisant didelės spinocerebellarinės ataksijos genetinės įvairovės, įvairių tipų šios ligos apraiškos paprastai yra panašios ir skiriasi tik nedidelėmis detalėmis – pasireiškimo amžius, kai kurių simptomų požymiai. Beveik visos patologijos formos neįrašomos vaikystėje – vaikams, jaunesniems nei 7 metų, buvo pastebėti tik pavieniai 1 ir 2 tipų atvejai, vidutinis jų pasireiškimo amžius – 18-30 metų. Spinocerebellar ataxia 3, 6 ir 7 tipai pasižymi dar vėlesniu vystymusi – jų pasireiškimas beveik visada pasireiškia vyresniems nei 30 metų asmenims. Dažnai tokie pažeidimai aptinkami senyvo amžiaus žmonėms, dėl to sunku diagnozuoti šią būklę su Parkinsono liga ir kitomis senyvo amžiaus neurodegeneracinėmis ligomis.
Dažniausiai spinocerebelioarinės ataksijos vystymasis prasideda nuo paprasto nevargumo judėjimo, ypač vaikščiojant, veikia. Atsiranda tolesnis drebulys, eismo sutrikimai, akių raumenų paralyžius (ophthalmoplegia), paciento rašysenos pakeitimai (didėja, netolygios eilutės). Galiausiai liga sukelia sunkią smegenėlių ataksiją, piramidiniai ir ekstrapiramidiniai sutrikimai, parkinsonizmas. Kai kurioms patologijos formoms būdingas stiprus regos sutrikimas – optinės atrofijos vystymąsi, tinklainės pigmento degeneracija ir kiti procesai.
Spinocerebelioarinė ataksija 6, 7 ir 8 tipai taip pat pasireiškia kalbos sutrikimais (disartrija) ir rijimas, kas yra sutrikdytos mitybos ir pacientų išsekimo priežastis. Būtent ši aplinkybė ir susiję pažeidimai (Pavyzdžiui, smegenėlių atrofija, širdies nepakankamumas) dažnai sukelia pacientų mirtį. Priklausomai nuo ligos formos, palaikomojo gydymo apimtis ir pacientų priežiūros kokybė, spinocerebellar ataksijos gyvenimo trukmė gali būti nuo 10 iki 25 metų nuo to momento, kai atsiranda pirmieji patologiniai simptomai.
Spinocerebellarinių ataksijų diagnostika ir gydymas
Spinocerebelioaris ataksija nustatoma remiantis neurologinių tyrimų duomenimis, paveldimos istorijos tyrimas, smegenų ir molekulinių genetinių tyrimų magnetinio rezonanso tyrimas. Nagrinėjant skirtingų patologijos etapų pacientus, nustatomi skirtingo sunkumo neurologiniai sutrikimai – galūnių drebulys, ataksija, kalbos ir balso pokyčiai, galutiniuose etapuose – disfagija. Kai kurioms spinocerebelioarinėms ataksijoms būdinga gana greita regėjimo sutrikimų raida, sukelia visišką aklumą. Ilgalaikis tokių pacientų stebėjimas patvirtina nuolat progresuojančią ligos eigą. Nagrinėjant paveldimą istoriją, galima nustatyti būdingus spinocerebelioarinės ataksijos požymius – autosominis dominuojantis paveldėjimas, buvimas numatant ligos perdavimą tėvui.
Smegenų MRT spinocerebelioarinėje ataksijoje rodo demielinizacijos ir neurodegeneracijos židinius pusrutulyje, smegenėlių širdys ir baziniai branduoliai. Galutinėse ligos stadijose gali pasireikšti pilnas smegenų atrofija. Molekuliniai genetiniai tyrimai spinocerebelioarinėje ataksijoje sumažinami iki patologiškai padidėjusio CAG pasikartojimų skaičiaus genuose, susijusios su šia liga. Šiuo metu dauguma pasaulio laboratorijų ieško šio geno trūkumo, dažniausiai sukelia patologiją – ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8 ir CACNA1A.
Nėra specifinio patologijos gydymo, palaikomoji terapija gali šiek tiek sulėtinti spinocerebelioarinės ataksijos vystymąsi, tačiau šiuo metu nėra sutarimo dėl jos veiksmingumo. Taikyti vitaminų terapiją (E, A, B grupė), nootropiniai vaistai, medžiagų apykaitos stimuliatoriai (riboksinas) ir medžiagų apykaitą nervų audinyje. Su priverstinių judesių plėtra rekomenduojame naudoti klonazepamą ir haloperidolį. Pratimai atlieka svarbų vaidmenį mažinant spinocerebelioarinės ataksijos progresavimą – reguliariai atliekant teisingai parinktą pratimų rinkinį, galite sustiprinti raumenis ir sumažinti pusiausvyros sutrikimų sunkumą. Tuo pačiu tikslu rekomenduojama atlikti gydomojo masažo sesijas, elektromostimuliacijos procedūros.
Spinocerebellarinių ataksijų prognozavimas ir prevencija
Ilgainiui bet kokios formos spinocerebelioarinės ataksijos prognozė yra nepalanki – ši liga pasižymi ryškiu progresyviu kursu ir galiausiai sukelia pirmiausia negalios, ir tada iki paciento mirties. Tačiau konkrečiu atveju prognozė gali būti mažiau neigiama – Pavyzdžiui, atsiradus patologijai senatvėje ir laiku pradedant palaikomąjį gydymą, sunkiausi simptomai tiesiog neturi laiko pasirodyti. Jei jaunų ar vaikiškų amžių atsirado spinocerebelioarinė ataksija, tokių pacientų gyvenimo trukmė netgi intensyviai gydant ir atidžiai prižiūrint, bus smarkiai sumažinta. Prevencija atliekama tėvų medicininio ir genetinio konsultavimo metodu, paveldima istorija, kurią apsunkina ši valstybė, ir genetinė prenatalinė diagnozė. Tuo pačiu metu būtina atsižvelgti į spinocerebelioarinės ataksijos paveldėjimo domosominį dominuojantį pobūdį ir tokias jo perdavimo savybes, kaip numatymas.