Alfa1 antitripsino trūkumas

Alfa-1-antitripsino trūkumas – tai yra paveldima liga, dėl baltymų fermentų trūkumo, užkirsti kelią destruktyvaus proteazių veikimui plaučių audiniuose. Naujagimiai pasireiškė cholestazės sindromu, vėliau keičia kepenų cirozę su būdingais simptomais. Suaugusiesiems nustatomas bronchų obstrukcijos sindromas, plaučių emfizema, rečiau — kepenų nepakankamumo simptomai. Diagnozė patvirtinama nustatant alfa-1-antitripsino kiekį kraujyje, genetiniais metodais. Hepatoprotektoriai yra skirti, bronchodilatatorius, kortikosteroidai, pakeičiamoji terapija. Sunkiais atvejais atliekama pažeistų organų transplantacija.

• Alfa-1 antitripsino trūkumo priežastys
• Pathogenesis
• Klasifikacija
• Alfa-1-antitripsino trūkumo simptomai
• Komplikacijos
• Diagnostika
• Alfa-1 antitripsino deficito gydymas
• Prognozė ir prevencija

Alfa1 antitripsino trūkumas

Antiprotezės trūkumas (alfa-1 antitripsinas) vystosi dėl genų mutacijos ir gali pasireikšti su vyraujančiu kepenų pažeidimu suaugusiems vaikams ar plaučiams. 20% visi alfa-1-antitripsino trūkumo naujagimiams atsiranda cholestazinė gelta, vėliau kai kuriems iš jų pasireiškia cirozė. Antiproteazės trūkumas sukelia LOPL maždaug 2 kartus% visi kenčia nuo šios ligos. Tačiau daugeliui pacientų, sergančių lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, nebuvo būtinų genetinių tyrimų. Patologijos paplitimas nėra gerai suprantamas. Pagal turimus statistinius duomenis, proteazės inhibitoriaus trūkumas dažniau pasireiškia kaukazo gyventojams. Europiečių dažnis yra 1 iš 1500–5000 žmonių.

Alfa-1 antitripsino trūkumo priežastys

Priežastis, dėl kurios antiproteazės trūkumo genų mutacija yra paveldima autosominiu recesyviniu arba kodominantiniu tipu. Genas yra atsakingas už alfa-1-antitripsino gamybą ir išleidimą, esanti ant chromosomos 14. Šis genas yra polimorfinis. Yra daugiau nei 500 įvairių jo formų – aleliai. Skiriami šie pagrindiniai pažeistų alelių variantai, atsakingas už skirtingus patologijos mechanizmus:

• Nepakankamas. Su tokia mutacija sintezuojamas pakankamai alfa-1 antitripsino. Jo sugebėjimas įsiskverbti į citoplazminę membraną mažėja. Pažeista fermento sekrecija kraujyje, jis eina ten mažiausią sumą. Kaip rezultatas, antiproteazas kaupiasi kepenyse, skauda juos.
• Null. Trūkumas atsiranda dėl defektų ir nestabilios antiproteazės sintezės. Enzimas greitai greitai išsiskiria prieš išleidžiant į kraują. Nepažeidžia kepenų ląstelių. Su šia patologija, plaučių emfizema vystosi anksti. Nulis alelių yra rečiausias geno mutacijas, koduojanti proteazių inhibitoriaus gamybą.
• Disfunkcionalus. Tokiu atveju gaminamas normalus proteazės inhibitoriaus kiekis ir patenka į kraują. Pačios fermento savybės yra sutrikusios. Antiprotezinis aktyvumas sumažėja arba visiškai prarandamas. Su tam tikromis mutacijomis fermentas įgyja kitų savybių, Pavyzdžiui, antitrombino panašumas ir gebėjimas sukelti mirtiną kraujavimą.

Didelis poveikis plaučių patologijos vystymuisi alfa-1-antitripsino stygyje yra rūkymas. Tabako dūmai didina proteazių aktyvumą ir sustiprina alveolių audinio sunaikinimą. Rūkančiųjų plaučių protezų trūkumas sukelia emfizemos ir LOPL atsiradimą daug anksčiau, nei nerūkantieji, turintys tą patį genetinį defektą.

Pathogenesis

Pagrindinė antiproteazės fermento funkcija yra slopinti neutrofilų elastos ir kai kurių kitų proteazių destrukcinį poveikį, išleistas streso situacijose. Jo trūkumas lemia tokios plaučių parenchimo apsaugos sumažėjimą arba nebuvimą. Yra laipsniškas sunaikinimas interalveolar septa, Emfizema ir emfizemos variantas LOPL atsiranda. Kai žmogaus genotipoje yra defektų alelių, fermentas kaupiasi dideliais kiekiais jo sintezės vietoje – hepatocitai. Viršutinė antiproteazė pažeidžia kepenų ląsteles ir sukelia cirozę bei kepenų ląstelių karcinomą.

Klasifikacija

Suaugusiųjų ir vaikystės ligos apraiškos yra šiek tiek kitokios. Klinikinis vaizdas yra tiesiogiai priklausomas nuo genetinio defekto pobūdžio. Tačiau kepenų pažeidimas, ir kvėpavimo sistemos disfunkcija gali atsirasti bet kurioje amžiaus grupėje. Pulmonologijoje ir hepatologijoje alfa-1-antitripsino nepakankamumas yra padalintas į šias galimybes:

• Su vyraujančia hepatobiliarine liga. Dažniau vaikams. Šios ligos simptomai pasireiškia per pirmuosius 4 gyvenimo mėnesius.
• Su vyraujančiu plaučių pralaimu. Patologija dažnai nustatoma suaugusiesiems. Ši genetinė liga taip pat yra apibrėžta kai kuriems vaikams, kenčia nuo bronchinės astmos.
• Su kombinuotu pažeidimu. Susidaro su sunkiu fermentų trūkumu. Tipiški klinikiniai simptomai pastebimi ankstyvoje vaikystėje.

Alfa-1-antitripsino trūkumo simptomai

Reikšmingas proteolitinio fermento aktyvumo inhibitoriaus trūkumas pasireiškia cholestaziniu sindromu jau naujagimio laikotarpiu. Integuments, kūdikio skleras tampa gelta. Kai kuriais atvejais vaikas pradeda vemti, hemoraginis bėrimas. Kolestozė paprastai išsprendžiama 3-4 mėnesių amžiaus, kartais yra proceso progresavimas su kepenų nepakankamumu.

Vaikai gali atsirasti požymių dėl hepatocilno sistemos pažeidimo, jaunatviškas ar suaugusysis. Pacientas turi skausmą dešinėje pusrutulyje, kartu su pykinimu, kartais vemiate, meteorizmas, sumažėjęs apetitas. Nemotyvuotas silpnumas, padidėjęs nuovargis. Odos ir matomos gleivinės geltonos spalvos, jungia niežtinčią odą. Palaipsniui plečiasi kepenų cirozės požymiai. Kvėpavimo funkcijos sutrikimai atsiranda atskirai, arba kartu su kepenų nepakankamumu.

Pagrindinis kvėpavimo funkcijos nepakankamumas yra dusulys. Iš pradžių tai įvyksta bėgant, laipiojimo aukštyn virš 3 aukšto, sporto apkrovos. Laikui bėgant, sunku kvėpuoti, palaipsniui progresuoja, ir trukdo pacientui su maža aktyvumo ir ramybės. Kiti fermentų trūkumo simptomai yra neproduktyvus kosulys, kvėpavimo sutrikimas, kai sunku kvėpuoti. Dėl fermento trūkumo būdingas anksti (iki 40-45 metų amžiaus) emfizemos ar LOPL sukūrimas, įskaitant, nerūkantieji ir nedirbantys nepavojingi pacientai. Kartais liga prasideda spontaniniu pneumotoraksu.

Kartais fermentinis alfa-1-antitripsino trūkumas sukelia nekrozinį panniculitą. Pacientas nerimauja dėl poodinių mazgelių pasirodymo. Virš jų esanti oda tampa purpurinė melsva spalva. Mazgai paprastai yra viršutinės ir apatinės galūnės, bet gali formuotis bet kurioje žmogaus kūno dalyje. Jie skaudūs, linkę jungtis, nuleisti ir atidaryti, palieka blukimas randus.

Komplikacijos

Su pirminiu kvėpavimo sistemos pažeidimu, liga susiformuoja plaučių širdis. Šios komplikacijos laikas labai priklauso nuo paciento genotipo. Su reikšmingu fermento trūkumu vaikams susidaro plaučių širdies liga, paauglystė ar jauni suaugusieji. Mažiau ryškus nedarbo trūkumas nerūkantiesiems, pacientai, kuriems netrukdo reguliarus oro teršalų poveikis, neturi įtakos jų gyvenimo trukmei. Kai kuriems pacientams, kuriems yra defektų alelių, hepatobiliarinės sistemos nugalėtoja. Kepenų cirozė pasireiškia maždaug 20 kartų% vaikai ir 10% suaugusieji, kuriems buvo cholestazinė gelta. Dažnai genetinis defektas sukelia hepatoceliulinę karcinomą ir plaučių karcinomą.

Diagnostika

Pacientus, kuriems yra alfa-1-antitripsino nepakankamumas, reikia tirti pulmonologas ir hepatologas. Svarbus diagnostikos veiklos etapas yra anamnezės rinkimas. Jei COPD ar emfizema nustatoma jaunesniems kaip 45 metų asmenims, nežinomos etiologijos bronchektazė, atsparus bronchų astmos gydymui, idiopatinė kepenų cirozė, nekrozuojantis panniculitas parodė konsultacijų genetiką. Kepenies ir tulžies sistemos ligos ir (arba) kvėpavimo takai ligonio giminaičiuose yra netiesioginis antiproteazės stokos požymis. Galutinis diagnozės patvirtinimas atliekamas naudojant:

• Laboratoriniai tyrimai. Nustatyta alfa-1-antitripsino kiekio serume kiekis. Naudojant imunoturbodimetrijos metodą, normaliosios vertės yra 0,9 – 2 g/l, matuojant nefelometrijos metodu – 2-4 g/litras.
• Genetinės studijos. Alfa-1-antitripsino molekulinė struktūra nustatoma fenotipuojant. Aptiktos fermento izoformos, patvirtinantį jo nesėkmę žmogaus kūne. DNR tyrimas padeda nustatyti genų mutacijos tipą paciente ir jo giminaičiuose ir nustatyti ligos perdavimo rizikos laipsnį paveldėjimo būdu.
• Instrumentinė diagnostika. Dėl paciento, turinčio plaučių arba kombinuotą trūkumo būklę, rentgenogramos, plaučių parenchimo eritemingumo padidėjimas daugiausia nustatomas bazinėse srityse. Ultragarsas, CT skenavimas ar pilvo ertmės MRI leidžia aptikti hepatosplenomegaliją, kepenų fibrozės požymiai.
• Kepenų biopsija. Tiriant medžiagą, gautą elektronine mikroskopija, nustatomi alfa-1-antitripsino granulės periportalinės hepatocituose. Su amžiumi ir patologinio proceso progresavimu didėja granulių dydis ir skaičius.

Alfa-1 antitripsino deficito gydymas

Vienintelis etiotropinis antiprotezės trūkumo gydymas, kuris smarkiai pažeidžia kvėpavimo takus, yra pakaitinė terapija. Išgrynintas žmogaus alfa-1-antitripsinas į veną leidžiamas. Šis gydymas nerekomenduojamas pacientams, sergantiems hepatobiliarijos zonos pažeidimais, nes tai netrukdo išsivystyti cirozės. Vyksta tyrimai, skirti skatinti antiproteazės gamybą kepenų ląstelėse, genų terapija. Pacientams, kuriems yra kvėpavimo sutrikimas, skiriama patologinė terapija su bronchus plečiančiais ir kortikosteroidais, pacientams, sergantiems kepenų pasirodymais – hepatoprotektoriai. Esant sunkiam kepenų nepakankamumui, gali būti atliekama kepenų transplantacija, su plaučių širdies liga – širdies organų transplantacija–plaučiai.

Prognozė ir prevencija

Prognozė priklauso nuo paciento genetinių savybių ir terapinių priemonių. Jei negydoma, ligos progresas yra nepalankus. Kepenų ar kvėpavimo sistemos širdies nepakankamumas anksti sukelia gilias negalias. Antrinė prevencija yra svarbi pacientams, sergantiems plaučių liga. Jie turi mesti rūkyti, darbas kenksmingomis sąlygomis yra draudžiamas. Reikia skiepyti nuo gripo ir pneumokokinės infekcijos. Pacientams, sergantiems kepenų ir tulžies ligomis, reikia skiepytis nuo virusinio hepatito. Būtina atsisakyti alkoholio ir laikytis kepenis tausojančios dietos.