Criggler-Nayar sindromas

Criggler-Nayar sindromas – genetinė liga nuo fermentacijos klasės, apibūdinamas vienas iš bilirubino neutralizavimo ir pašalinimo ryšių pažeidimų – konjugacija. Šios būklės simptomai yra kepenų gelta ir sunkūs neurologiniai sutrikimai, kuri gali būti mirtina vaikystėje. Crigler-Nayar sindromas diagnozuojamas biocheminiais tyrimais ir nustatomas nekonjuguoto bilirubino kiekis kraujyje, taip pat molekulinius genetinius metodus. Specifinis ligos gydymas nėra (išskyrus kepenų transplantaciją), gydymas sumažina bilirubino sunaikinimą ir pašalinimą iš organizmo (hemosorbcija, fototerapija, plazmos mainai, barbitūratų priėmimas).

• Crigler-Nayar sindromo priežastys
• Crigler-Nayar sindromo klasifikacija ir simptomai
• Criggler-Nayar sindromo diagnostika
• Crigler-Nayar sindromo gydymas

Criggler-Nayar sindromas

Criggler-Nayar sindromas – sunki genetinė liga, būdingas sutrikęs bilirubino prisijungimas prie gliukurono rūgšties, koks yra pagrindinis jo neutralizavimo ir pašalinimo iš kūno etapas. Liga pirmą kartą buvo aprašyta 1952 m. Dviejų amerikiečių pediatrų – John Kriegler ir Victor Nayar. Ištirtas tolesnis Criggler-Nayar sindromo tyrimas, kad ši būklė turi genetinį pobūdį ir autosominį recesyvinį paveldėjimo pobūdį, be to, pavyko nustatyti dvi šios patologijos klinikines veisles. Liga yra gana reta, todėl nėra apibrėžti tikslūs įvykių skaičiai – dauguma mokslininkų mano, kad ji yra 1 lygio:1 000 000. Ligonių, sergančių Crigler-Nayar sindromu, lytinis pasiskirstymas neturi ypatumų, liga, kuriai būdingi tokie patys dažniai kaip ir berniukai, taip mergaitės. Gydant šią būklę, anksti (geriausia – prieš gimdymą) diagnostika, kadangi ligos prognozė ir paciento gyvenimo kokybė labai priklauso nuo pradėtos terapijos savalaikiškumo.

Crigler-Nayar sindromo priežastys

Crigler-Nayar sindromas yra klasifikuojamas kaip fermentopatija (pagal kitą klasifikaciją – nekonjuguotos hiperbilirubinemijos grupei), šios ligos priežastis yra uridino difosfato gliukuronidazės trūkumas 1, kurio funkcija yra bilirubino susiejimas su dviem gliukurono rūgšties molekulėmis. Dėl šio biocheminio proceso bilirubinas gali būti ištirpintas vandenyje, gautas iš tulžies ir, pagrindinis dalykas, jo toksiškumas žymiai sumažėja. Su Kriegler-Nayar sindromu šis procesas smarkiai sulėtėja arba visai nevyksta, dėl to vėluojama eliminuoti bilirubiną iš organizmo ir jo kaupimasis. Bilirubinas turi ryškią neurotoksiškumą, didėjant koncentracijai kraujyje, ši medžiaga pradeda kauptis odos ir gleivinės audiniuose, atsiranda gelta. Kai bilirubino koncentracija viršija tam tikrą ribą, junginys pradeda prasiskverbti į smegenis, sukelia sunkią encefalopatiją (ypač pažeisti baziniai branduoliai). Jei negydoma, pacientams, sergantiems Kriegler-Nayar sindromu, miršta nuo daugelio neurologinių sutrikimų ir didėja kepos koma.

UGT1A1 geno mutacijos yra mažo uridino difosfato gliukuronidazės aktyvumo priežastis, kuri yra antroje chromosomoje, atsakingas už šio fermento aminorūgščių seką ir sekreciją. Be Crigler-Nayar sindromo, šio geno defektai gali sukelti daugybę kitų sutrikimų, atsiradusių paveldimo pobūdžio bilirubino metabolizme – Gilberto sindromas, trumpalaikis naujagimio šeimos tipo bilirubinemija. UGT1A1 geno mutacijų paveldėjimo mechanizmas Criggler-Nayar sindrome yra autosominis recesyvas. Tuo pačiu metu aprašyti keli galimi šio geno pažeidimo variantai, kurios sukelia kitokį ligos eigą.

Crigler-Nayar sindromo klasifikacija ir simptomai

Šiuo metu aprašytos dvi pagrindinės Crigler-Nayar sindromo klinikinės formos, daugiausia skiriasi nuo ligos sunkumo ir prognozės. Taip yra dėl genetinio defekto tipo UGT1A1. Pirmasis ligos tipas (SKN-1) sukeltų klaidų mutacijų, atsiranda defektų fermento atsiradimas, turintys aminorūgščių signalo seką, baltymų, kuriems taikomas vidinis panaudojimas, charakteristika. Tokiu būdu, šioje formoje geno defektas veikia koduojančius regionus (egzonai), kas sukelia patologijos vystymąsi homozigotose. Netrukus po jo susidarymo, uridino difosfato gliukuronidazė 1 sunaikinama ir bilirubino konjugacija išvis neegzistuoja.

1 tipo Criggler-Nayar sindromui būdinga sunki ir greita eiga – pirmieji gelta požymiai hiperbilirubinemijos pavidalu nustatomi per kelias valandas po gimimo. Laikui bėgant jie prisijungia prie neurologinių sutrikimų – nistagmas, traukuliai, kartais atsiranda opisthotonus. Gelta visą gyvenimą išlieka gelta, jo protinis vystymasis smarkiai atsilieka nuo savo bendraamžių, ligos simptomai nuolat didėja net intensyviai gydant. Paprastai 1-ojo tipo Criggler-Nayar sindromo pacientai miršta per pirmuosius gyvenimo metus dėl bilirubino intoksikacijos ir bazinių subortikos branduolių pažeidimo (branduolinės encefalopatijos).

Criggler-Nayar sindromo 2 tipo priežastis taip pat yra UGT1A1 geno nesėkmingos mutacijos, tačiau jie gali atsirasti kaip koduojančioje sekoje (egzonai), taip reklamuotojoje – sklypas, atsakingas už šio geno ekspresiją. Daugumoje pacientų, sergančių SKN-2, vienoje chromosomoje yra eksono defektas, kita vertus – reklamuotojas, tai yra, tokie asmenys yra heterozigotiniai junginiai. Pažeidimo rezultatas yra uridino difosfato gliukuronidazės defektinės formos gamyba, kuris nėra sunaikintas, bet yra mažesnis (20-25 lygio% iš normos) funkcinė veikla. Todėl 2 tipo Criggler-Nayar sindromui būdingas mažiau sunkus klinikinis vaizdas ir palankesnė prognozė.

Per pirmuosius mėnesius ir net gyvenimo metus pacientai, kuriems buvo šio tipo Crigler — Nayar sindromas, dažnai rodo tik švelną gelta, jei negydoma, gali pasireikšti neurologiniai pokyčiai paauglystei. Kai kuriais atvejais, ypač tais atvejais, kai tinkamai skiriamos terapinės intervencijos, jokie centrinės nervų sistemos sutrikimai apskritai nepasitaiko. Įvairaus sunkumo geltonumo pasireiškimai pacientams, sergantiems 2 tipo Criggler-Nayar sindromu, gali išlikti visą gyvenimą ir dažnai laikomi komplikacijų ir paciento būklės pablogėjimo rodikliu. Kartais atsiranda nistagmas, gali pasireikšti traukuliai, Tačiau ligos simptomų eiga ir sunkumas priklauso nuo gydymo kokybės ir specialistų rekomendacijų įgyvendinimo.

Criggler-Nayar sindromo diagnostika

Criggler-Nayar sindromo diagnozė atliekama remiantis bendru vaiko tyrimo duomenimis, biocheminiai kraujo tyrimai, tulžies ir šlapimo, molekulinės genetinės analizės. Išnagrinėjus paaiškėjo gelta, atsirado pirmąsias valandas (su SKN-1) arba mėnesių (SKN-2) gyvenimą, neurologinių sutrikimų požymiai (opisthotonus, nistagmas, ilgas laikinų refleksų išsaugojimas). Pacientams, sergantiems 2 tipo Criggler-Nayar sindromu, neurologiniai sutrikimai gali būti registruojami suaugusiems, kadangi vaikams stebima tik gelta. Taip pat su amžiumi gali pasireikšti tokie pasireiškimai, kaip neurosensorinis kurtumas ar choreoatetozė.

Biocheminiai kraujo tyrimai rodo ryškią netiesioginę hiperbilirubinemiją (iki 200-350 μmol/l), nėra (1 tipo Criggler-Nayar sindromo) arba staigus tiesioginės bilirubino koncentracijos sumažėjimas. Šio junginio konjuguota frakcija nėra SKK-1 tulžyje ir yra nedideliais kiekiais SKN-2. Fenobarbitalio tyrimas su Crigler-Nayar sindromu yra teigiamas tik tuo atveju, jei yra uridino difosfato gliukuronidazės, ty su SKN-2. Tyrimas apie nekonjuguoto bilirubino koncentraciją šlapime rodo jo padidėjimą. Crigler-Nayar sindromo molekulinę genetinę diagnozę atlieka genetikas – jis atlieka tiesioginę UGT1A1 geno sekos seką, kad nustatytų mutacijas. Su paveldėjimu, kurį patiria ši liga, tėvai gali turėti prenatalinę patologinę diagnozę. Diferencinė diagnozė turėtų būti atliekama su normaliu naujagimio ir Gilberto sindromo gelta.

Crigler-Nayar sindromo gydymas

Šiuo metu Crigler — Nayar sindromui specifinio ar etiotropinio gydymo nėra, visos gydomosios intervencijos skiriamos siekiant pagreitinti bilirubino skaidymą, jo išskyrimas ir centrinės nervų sistemos apsauga. Nėra jokio ypatingo skirtumo gydant 1 arba 2 tipo ligas (išskyrus barbitūratų mikrosomų oksidacijos aktyvavimą, kuris nėra atliekamas naudojant 1 tipą), tačiau, gydant SKN-1, gydymas tik šiek tiek vėluoja mirties pradžią. Radikaliausias Criggler-Nayar sindromo gydymas šiuo metu yra kepenų persodinimo operacija iš giminingo ar genetiškai panašaus donoro – šiuose organuose susidaro uridino difosfato gliukuronidazė.

Crigler-Nayar sindromas, 2 tipo, gydomas nustatant vidutines barbitūratų dozes, siekiant aktyvuoti bilirubino oksidaciją ir padidinti norimo fermento susidarymą. Be to, rodo plazmaferezę, hemosorbcija, kraujo perpylimas – Visos šios procedūros skirtos pašalinti nekonjuguotą bilirubiną iš organizmo. Geri rezultatai pacientams, sergantiems Crigler-Nayar sindromu, suteikia fototerapiją – odos apšvitinimas lemia dalinį bilirubino naikinimą ir audinių receptorių atpalaidavimą naujoms šio toksino dalims, sumažina jo koncentraciją kraujyje. Tinkamas gėrimas ir padidėjęs skysčių suvartojimas pagreitina toksinų pašalinimą, todėl reikia vengti dehidratacijos. Reikia nuolat stebėti šios medžiagos koncentraciją plazmoje, jo kiekis viršija 300-340 µmol yra laikomas ypač pavojingu/l – esant tokiai koncentracijai, bilirubinas gali prasiskverbti į kraujo ir smegenų barjerą.

Crigler-Nayar sindromo prognozė ir prevencija

Crigler-Nayar 1 tipo sindromo prognozė yra ypač prasta – dėl visiško fermento uridino difosfato gliukuronidazės 1 aktyvumo stokos pacientai per pirmus gyvenimo metus miršta dėl branduolinės encefalopatijos komplikacijų. SKN-2 eiga priklauso nuo tokių veiksnių, kaip apraiškų pasireiškimas, diagnozę ir gydymo pradžią, specialistų rekomendacijų laikymasis, ligų buvimas ar nebuvimas. Daugeliu atvejų prognozė yra palyginti palanki – pacientams, sergantiems 2 tipo Kriegler-Nayar sindromu, gali gyventi iki senatvės, iš jų patologijos būdingų apraiškų gali tik apsvaiginti gelta. Šios ligos prevencija yra įmanoma tik tėvų konsultavimo genetikos sistemoje, apsunkino šios ligos paveldimumą, taip pat naudojant prenatalinę diagnozę.