Progresyvus kaulinantis fibrodysplazija

Progresyvus kaulinantis fibrodysplazija – sunki genetinė liga, būdingas nepakankamas metabolizmas raumenų audiniuose, sausgyslės ir raiščiai, kuris sukelia kalcifikacijų susidarymą. Šios būklės simptomai yra minkštųjų kaklelio audinių plombos, nugaros ir galūnių, raumenų hipotonija, ateityje – sunkių stuburo deformacijų, judėjimo standumas iki pacientų negalios. Progresyvaus kaulinimo fibrodysplazijos diagnozavimas atliekamas remiantis paciento dabartinės būklės duomenimis, Rentgeno ir molekulinės genetikos tyrimai. Šiuo metu nėra specifinio gydymo patologija, tačiau yra viliojančių eksperimentų su šios ligos sergančių pacientų ląstelių kultūromis rezultatai.

• Progresuojančios fibrodysplazijos priežastys
• Progresuojančios fibrodysplazijos simptomai
• Progresyvaus kaulinimo fibrodisplazijos diagnostika ir gydymas

Progresyvus kaulinantis fibrodysplazija

Progresyvus kaulinantis fibrodysplazija (FOP, paraosalinis heterotopinis kaulinimas) – retos genetinės ligos, kurioje yra sausgyslių patologinio kaulėjimo procesai, fascias, intermuskulinė septa ir kitos struktūros, susideda iš pluoštinio jungiamojo audinio. Pirmą kartą šią sąlygą 1692 m. Paminėjo prancūzų gydytojas Guy Petim, tačiau jo pilniausias aprašymas ir tyrimas buvo atliktas XX a. aštuntojo dešimtmečio amerikiečių genetiko Viktoro McKusiko, kuri suteikė šiai ligai vardą. Progresyvus kaulinantis fibrodysplazija dažniausiai atsiranda dėl spontaniškų germinacinių mutacijų, tačiau taip pat aprašyti šios patologijos šeimos atvejai, tuo pačiu metu jam būdingas autosominis dominuojantis perdavimo mechanizmas su 100% penetrance. Dažnis yra maždaug 1:1 800 000-2 000 000, liga taip pat gali patekti į berniukus, taip mergaitės. Ypatingas progresuojančio fibrodysplazijos kaulinimo bruožas yra faktas, kad bet kokie bandymai chirurginiu būdu gydyti šią būklę (osifikacijos židinių šalinimas arba judesio palengvinimas sąnariuose) atsiranda naujų heterotopinių kaulų vietų sprogus augimas.

Progresuojančios fibrodysplazijos priežastys

Progresyvaus kaulinimo fibrodysplazijos etiologija yra kaulų formavimosi reguliavimo pažeidimas. Embriono laikotarpiu daugelis receptorių yra atsakingi už kaulų vystymąsi, kurio darbas lemia kietų jungiamojo audinio susidarymą atitinkamose kūno vietose. Plėtojant šią ligą atsiranda ACVR1 geno mutacija, esančios 2 chromosomoje. Šio geno ekspresijos produktas yra specifinis baltymas – aktyvino receptorių tipas 1. Jis priklauso platesnei BMP receptorių grupei, kurios gali susieti kaulų audinių augimo faktorius ir perduoti atitinkamus signalus į ląsteles. Dažniausia progresuojančios kaulinimo fibrodysplazijos priežastis yra nesėkmių mutacijos (Pavyzdžiui, Arg206His) ACVR1 geno eksone 6.

Dėl šio genetinio sutrikimo atsiranda 1 tipo defektinio tipo 1 receptoriaus tipas, kuris prasideda ne tik embriono laikotarpiu, bet ir suaugusiųjų osteoblastuose, bet ir pluoštinių jungiamųjų audinių ląstelėse. Dėl šios ligos retumo tolesnis progresuojančio kaulinimo fibrodisplazijos patogenezė nepakankamai ištirtas. Tačiau dauguma mokslininkų tiki, kad defektinis receptorius sugeba reaguoti ne tik į BMP grupės junginius (bone morphogenetic protein – kaulų morfogenezės baltymai), bet ir kitoms medžiagoms – visų pirma, uždegiminiai veiksniai. Šios teorijos įrodymas yra faktas, kad heterotopinio osifikacijos židiniai dažniausiai atsiranda minkštųjų audinių pažeidimo vietoje – mėlynės, gabalai, vabzdžių įkandimai. Be to, patologinių antspaudų histologinis tyrimas visada rodo vidutinį limfocitinį infiltraciją, nurodant proceso uždegiminį ar imuninį pobūdį.

ACVR1 geno mutacijos sukelia ne tik neįprastą kaulų morfogenezę vaikams ir suaugusiems, jie taip pat dažnai sukelia įgimtų raumenų ir kaulų sistemos sutrikimų. Dažniausiai šios rūšies progresuojančios osifikacijos fibrodysplazijos apraiškos yra mikrodaktyvios, didžiųjų pirštų varus kreivumas (kliniškai). Iš kitos, retesni kaulų anomalijos, atkreipkite dėmesį į gimdos kaklelio slankstelių kūnų sintezę, metafizės displazija, šonkaulio sąnarius. Dėl kaulų displazijos ir nugaros nugaros raumenų sistemos silpnumo pacientai dažnai sukelia sunkų stuburo kreivumą, sukelia antrinius neurologinius sutrikimus.

Progresuojančios fibrodysplazijos simptomai

Gimimo metu progresuojanti kaulinantis fibrodisplazija gali pasireikšti tik dėl to, kad pirštai ir pirštai susilpnėjo kaulais, jokių kitų pakeitimų nerasta. Staigus ligos atsiradimas, gali pasireikšti be jokios akivaizdžios priežasties tarp kelių mėnesių iki 3-5 metų. Paprastai pirmieji šio patologijos simptomai yra plombos kaklo raumenų audiniuose, nugaros ir rankų, kurių dydžių gali būti nuo 1 iki 10 centimetrų. Palpacijos pažeidimai yra skausmingi, odos per juos nekeičiama, taip pat (retais atvejais) hipereminis. Progresyviai kaulinantis fibrodisplazija tokie plombos gali atsirasti mėlynės vietoje, gabalai ir kiti minkštųjų audinių pažeidimai.

Pacientų, sergančių progresuojančiu kaulinančiu fibrodisplazija, gavimas, kaip taisyklė, būdingas standumas, nedideliais žingsniais. Amoninis veidas ant įtemptų kaklo ir nugaros raumenų fono. Didėjant plombų skaičiui ir dydžiui, judesių intervalas sąnariuose palaipsniui mažėja, dėl to galutinės ligos stadijos praktiškai baigia imobilizaciją. Dažnai pastebimi neurologiniai skausmai, sukelia stuburo nervų šaknis, taip pat gali būti skundų dėl sumažėjusio odos jautrumo. Visi šie progresyvaus kaulinimo fibrodysplazijos pasireiškimai palaipsniui didėja ir tampa ryškesni.

Aprašomi atvejai, kai židiniai pradiniame vystymosi etape savaime ištirpsta (įskaitant kai kurių vaistų poveikį), tačiau vėlesni ruoniai visuomet vėl atsiranda. Ossifikacija vyksta per 2-3 savaites, po to jų neįmanoma išspręsti spontaniškai ar terapiškai. Suaugusiems pacientams, sergantiems progresuojančiu kaulinančiu fibrodisplazija, yra nustatyta daugybė tokių židinių, kurie gali sujungti tarpusavyje, formuojant paveikslėlį «antrasis skeletas». Ši aplinkybė, kartu su daugeliu kaulų deformacijų, lemia didelį pacientų negalios atvejį ir dažnai sukelia daugelio vidinių organų sutrikimų atsiradimą, po to miršta.

Progresyvaus kaulinimo fibrodisplazijos diagnostika ir gydymas

Progresuojančios fibrodysplazijos diagnostika atliekama remiantis paciento patikrinimo duomenimis, radiologinių ir genetinių tyrimų. Kaip taisyklė, pacientų tyrimo rezultatai priklauso nuo ligos amžiaus ir sunkumo. Vaikams iki 10–12 metų pagrindiniai simptomai yra minkštųjų audinių židiniai ant galvos, kaklo, kartais ant nugaros. Vyresniems pacientams kaulų susikaupimo židiniai gali būti bet kurioje kūno vietoje, dažnai yra ryškus sąnario mobilumo apribojimas, ryškus stuburo kreivumas. Dėl minkštųjų audinių susikaupimo atsiranda būdingos odos iškilimai ir dažnai smarkiai išnyksta progresuojančio kaulinimo fibrodysplazija. Kartais, kaip papildomą diagnozavimo metodą, jie naudoja biopsiją ir paskesnį histologinį tankinimo židinių tyrimą, Tačiau daugelis ekspertų prieštarauja šiam metodui, kadangi tokia invazinė procedūra gali išprovokuoti naujo kaulinimo dėmesio vystymąsi.

Rentgeno tyrimas ankstyvosiose ligos stadijose gali aptikti įgimtas raumenų ir kaulų sistemos sutrikimus – kliniškai dideli pirštai, metafizės displazija, ilgo galūnių vamzdžių kaulų sutrumpinimas. Kaip inkstų sąnariuose išsivysto heterotopinis kaulėjimas, fascija, pirmą kartą aptinkama tarpkultūrinė jungiamojo audinio sekta, ir tada keli šešėliai, kaulų tankis. Pažangiais progresuojančiais fibrodysplazijos atvejais šešėliai susilieja tarpusavyje ir dažnai apsunkina vidaus organų ir kitų giliai įsitvirtinančių struktūrų vizualizavimą. Naudojant šiuolaikinės genetikos metodus, ši būklė gali būti diagnozuota ieškant ACVR1 geno mutacijų.

Progresyvaus kaulinimo fibrodisplazijos gydymas nėra specifinis, ir paliatyvi terapija yra labai ribota dėl savo gebėjimų dėl daugumos pacientų vaikų amžiaus ir specifinės kūno reakcijos. Daugelis bandymų pašalinti chirurgiškai baigtas heterotopinio osifikacijos židinius baigėsi nesėkme – po operacijos dėl audinių pažeidimų. Ankstyvosiomis ligos stadijomis galima palengvinti patologinių židinių vystymąsi, naudojant dideles kortikosteroidų dozes ir kitas priemones, slopina uždegiminius procesus (NVNU, leukotrieno inhibitoriai, mastocitų blokatoriai). Pastaraisiais metais buvo gauti pirmieji laboratoriniai duomenys apie specifinį progresuojančio kaulinimo fibrodisplazijos gydymą – specialios RNR pagalba buvo galima slopinti defektinio ACVR1 geno ekspresiją, nesukeliant jo sveikų homologinių kopijų pacientų kamieninėse ląstelėse. Galima, ateityje tai leis sėkmingai gydyti pacientus, kenčia nuo šios ligos, arba, bent jau, gerokai pagerinti jų gyvenimo kokybę.

Progresuojančios fibrodysplazijos prognozavimas ir prevencija

Progresyvaus kaulinimo fibrodysplazijos prognozė yra nepalanki – ligos apraiškos nuolat didėja, ektopiniai osifikacijos židiniai tampa didesni ir susilieja, stuburo deformacijos praktiškai imobilizuoja pacientą. Kaip taisyklė, mirtis atsiranda 25-40 metų nuo kvėpavimo sutrikimų, pneumonija, kiti vidaus organų sutrikimai. Apibūdinami raumenų raumeningumo židinio vystymosi atvejai, dėl to nepavyko atidaryti burnos ir reikalavo skubių priemonių paciento mitybai organizuoti. Teigiamai palengvinant progresuojančio kaulinimo fibrodisplazijos gydymą, teoriškai lėtėja patologijos raida, tačiau praktikoje jo veiksmingumas skirtingiems pacientams labai skiriasi. Jokių šios retos genetinės ligos profilaktikos metodų iki šiol nebuvo sukurta.